De fleste af de antibiotika, der findes på markedet i dag, stammer fra 80'erne, den såkaldte gyldne tidsalder for antibiotikabehandling. Vi oplever i øjeblikket et enormt misforhold mellem efterspørgslen efter nye lægemidler og udbuddet heraf. I mellemtiden er post-antibiotika-æraen ifølge WHO lige begyndt. Vi taler med prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz.
- Hvert år forårsager infektioner med bakterier, der er resistente over for antibiotika, ca. 700 tusind. verdensomspændende dødsfald
- "Ukorrekt og overdreven brug af antibiotika betød, at procentdelen af resistente stammer gradvist steg og fik en lavinekarakter siden slutningen af forrige århundrede" - siger prof. Waleria Hryniewicz
- Svenske forskere af bakterier af stor betydning ved menneskelige infektioner, såsom Pseudomonas aeruginosa og Salmonella enterica, har for nylig opdaget det såkaldte gar-gen, som bestemmer resistens over for et af de nyeste antibiotika – plasomycin
- Ifølge prof. Hryniewicz i Polen er det alvorligste problem inden for infektionsmedicin NewDelhi-type carbapenemase (NDM) samt KPC og OXA-48
Monika Zieleniewska, Medonet: Det ser ud til, at vi kører mod bakterier. På den ene side introducerer vi en ny generation af antibiotika med et stadig bredere virkningsspektrum, og på den anden side bliver flere og flere mikroorganismer resistente over for dem …
Prof. Waleria Hryniewicz: Desværre er dette løb vundet af bakterier, hvilket kan betyde begyndelsen på en post-antibiotisk æra for medicin. Udtrykket blev første gang brugt i "Report on Antibiotic Resistance" udgivet af WHO i 2014. Dokumentet understreger, at nu kan selv milde infektioner være dødelige og det er ikke en apokalyptisk fantasi, men et ægte billede.
Alene i Den Europæiske Union var der 2015 job i 33. dødsfald som følge af infektioner med multiresistente mikroorganismer, for hvilke der ikke var nogen effektiv behandling tilgængelig. I Polen er antallet af sådanne tilfælde blevet anslået til omkring 2200. Det amerikanske center for infektionsforebyggelse og -kontrol (CDC) i Atlanta rapporterede dog for nylig, at i USA på grund af lignende infektioner hvert 15. minut. patienten dør. Ifølge skøn fra forfatterne til rapporten udarbejdet af teamet af den fremtrædende britiske økonom J. O'Neill, forårsager antibiotikaresistente infektioner hvert år i verden ca. 700 tusind. dødsfald : døde.
- Læs også: Antibiotika holder op med at virke. Kommer der snart ingen stoffer til superbugs?
Hvordan forklarer videnskabsmænd antibiotikakrisen?
Rigdommen af denne gruppe af stoffer sænkede vores årvågenhed. I de fleste tilfælde blev resistente stammer isoleret med introduktionen af et nyt antibiotikum, men dette fænomen var oprindeligt marginalt. Men det betød, at mikroberne vidste, hvordan de skulle forsvare sig. På grund af den ukorrekte og overdrevne brug af antibiotika steg procentdelen af resistente stammer gradvist og fik en lavine-lignende karakter siden slutningen af forrige århundrede.. I mellemtiden blev der sporadisk introduceret nye antibiotika, så der var et kæmpe misforhold mellem efterspørgslen, altså efterspørgslen efter nye lægemidler, og udbuddet heraf. Hvis der ikke træffes passende foranstaltninger med det samme, kan globale dødsfald som følge af antibiotikaresistens stige til så meget som 2050 millioner om året med 10.
Hvorfor er overforbrug af antibiotika skadeligt?
Vi skal behandle dette spørgsmål i mindst tre aspekter. Den første er direkte relateret til virkningen af et antibiotikum på mennesker. Husk, at ethvert lægemiddel kan forårsage bivirkninger. De kan være milde, fx kvalme, have det værre, men de kan også give livstruende reaktioner, såsom anafylaktisk shock, akut leverskade eller hjerteproblemer.
Desuden forstyrrer antibiotikaen vores naturlige bakterieflora, som ved at beskytte den biologiske balance forhindrer overdreven formering af skadelige mikroorganismer (f.eks. Clostridioides difficile, svampe), inklusive dem, der er resistente over for antibiotika.
Den tredje negative effekt ved at tage antibiotika er udviklingen af resistens blandt vores såkaldte normale, venlige flora, som kan overføre den til bakterier, der er i stand til at forårsage alvorlige infektioner. Vi ved, at pneumokokresistens over for penicillin - en vigtig årsag til menneskelige infektioner - kom fra orale streptokokker, som er fælles for os alle uden at skade os. På den anden side udgør infektion med resistent pneumokoksygdom et alvorligt terapeutisk og epidemiologisk problem. Der er mange eksempler på interspecifik overførsel af resistensgener, og jo mere antibiotika vi bruger, jo mere effektiv er denne proces.
- Læs også: Almindeligt anvendte antibiotika kan forårsage hjerteproblemer
Hvordan udvikler bakterier resistens over for almindeligt anvendte antibiotika, og hvor stor en trussel udgør dette for os?
Mekanismerne for antibiotikaresistens i naturen har eksisteret i århundreder, selv før deres opdagelse til medicin. Mikroorganismer, der producerer antibiotika, skal forsvare sig mod deres virkninger, og for ikke at dø af deres eget produkt, har de resistensgener. Desuden er de i stand til at bruge eksisterende fysiologiske mekanismer til at bekæmpe antibiotika: at skabe nye strukturer, der muliggør overlevelse, og også at igangsætte alternative biokemiske veje, hvis lægemidlet er naturligt blokeret.
De aktiverer forskellige forsvarsstrategier, fx pumper antibiotikaen ud, forhindrer den i at komme ind i cellen eller deaktiverer den med forskellige modificerende eller hydrolyserende enzymer. Et glimrende eksempel er de meget udbredte beta-lactamaser, der hydrolyserer de vigtigste grupper af antibiotika, såsom penicilliner, cephalosporiner eller carbapenemer.
Det har vist sig at hastigheden for fremkomst og spredning af resistente bakterier afhænger af niveauet og mønsteret af antibiotikaforbruget. I lande med restriktive antibiotikapolitikker holdes resistens på et lavt niveau. Denne gruppe omfatter for eksempel de skandinaviske lande.
Hvad betyder udtrykket "superbugs"?
Bakterier er multi-antibiotikaresistente, dvs. de er ikke modtagelige over for første- eller endda andenlinie-lægemidler, dvs. de mest effektive og sikreste, ofte resistente over for alle tilgængelige lægemidler. Udtrykket blev oprindeligt anvendt på methicillin- og vancomycin-ufølsomme multibiotika-resistente stammer af Staphylococcus aureus. I øjeblikket bruges det til at beskrive stammer af forskellige arter, der udviser multi-antibiotikaresistens.
Og alarmpatogenerne?
Alarmpatogenerne er superbugs, og deres antal er konstant stigende. Detektering af dem hos en patient bør udløse en alarm og implementere særligt restriktive foranstaltninger, der vil forhindre deres yderligere spredning. Alarme patogener udgør en af de største medicinske udfordringer i dagDette skyldes både betydelige begrænsninger af terapeutiske muligheder og øgede epidemiske karakteristika.
Pålidelig mikrobiologisk diagnostik, velfungerende infektionskontrolhold og epidemiologiske tjenester spiller en stor rolle i at begrænse spredningen af disse stammer. For tre år siden opdelte WHO på baggrund af en analyse af antibiotikaresistens i medlemslandene multiresistente bakteriearter i tre grupper afhængigt af, hvor meget det haster med at introducere nye effektive antibiotika.
Den kritisk vigtige gruppe omfatter intestinal sticks, såsom Klebsiella pneumoniae og Escherichia coli, og Acinetobacter baumannii og Pseudomonas aeruginosa, som i stigende grad er resistente over for sidste-udvej medicin. Der er også en mycobacterium tuberculosis resistent over for rifampicin. De næste to grupper omfattede blandt andet multiresistente stafylokokker, Helicobacter pylori, gonokokker samt Salmonella spp. og pneumokokker.
Oplysningerne der de bakterier, der er ansvarlige for infektioner uden for hospitalet, er på denne liste. Den brede antibiotikaresistens blandt disse patogener kan betyde, at inficerede patienter bør henvises til hospitalsbehandling. Men selv i medicinske institutioner er valget af effektiv terapi begrænset. Amerikanerne inkluderede gonokokker i den første gruppe, ikke kun på grund af deres multiresistens, men også på grund af deres ekstremt effektive spredningsvej. Så skal vi snart behandle gonoré på hospitalet?
- Læs også: Alvorlige seksuelt overførte sygdomme
Svenske forskere har opdaget bakterier i Indien, der indeholder et antibiotikaresistensgen, den såkaldte gen gar. Hvad er det, og hvordan kan vi bruge denne viden?
Påvisningen af et nyt gar-gen er forbundet med udviklingen af den såkaldte miljømetagenomics, altså undersøgelsen af alt DNA, der er hentet fra naturlige miljøer, hvilket også giver os mulighed for at identificere mikroorganismer, som vi ikke kan dyrke i et laboratorium. Opdagelsen af gar-genet er meget foruroligende, fordi det bestemmer resistens over for en af de nyeste antibiotika – plazomycin – registreret sidste år.
Der blev stillet store forhåbninger til det, fordi det var yderst aktivt mod bakteriestammer, der er resistente over for de ældre lægemidler i denne gruppe (gentamicin og amikacin). En anden dårlig nyhed er, at dette gen er placeret på et mobilt genetisk element kaldet et integron og kan spredes horisontalt, og derfor meget effektivt, mellem forskellige bakteriearter selv i nærvær af plasomycin.
Gar-genet er blevet isoleret fra bakterier af stor betydning ved menneskelige infektioner, såsom Pseudomonas aeruginosa og Salmonella enterica. Forskning i Indien vedrørte materiale indsamlet fra bunden af en flod, hvortil spildevand blev udledt. De viste den udbredte spredning af resistensgener i miljøet gennem uansvarlige menneskelige aktiviteter. Derfor overvejer en række lande allerede nu at desinficere spildevand, inden det slippes ud i miljøet. Svenske forskere understreger også vigtigheden af at opdage resistensgener i miljøet i den indledende fase af introduktionen af et nyt antibiotikum, og endda før de erhverves af mikroorganismer.
- Læs mere: Forskere fra Göteborgs Universitet bemærkede, at et hidtil ukendt gen for antibiotikaresistens har spredt sig
Det ser ud til, at vi – som i tilfældet med vira – bør være forsigtige med at bryde økologiske barrierer og interkontinental turisme.
Ikke kun turisme, men også forskellige naturkatastrofer som jordskælv, tsunamier og krige. Når det kommer til at bryde den økologiske barriere med bakterier, er et godt eksempel den hurtige stigning i forekomsten af Acinetobacter baumannii i vores klimazone.
Det har at gøre med den første golfkrig, hvorfra det blev bragt til Europa og USA højst sandsynligt af hjemvendte soldater. Han fandt fremragende levevilkår der, især i forbindelse med global opvarmning. Det er en miljømæssig mikroorganisme, og derfor udstyret med mange forskellige mekanismer, der gør den i stand til at overleve og formere sig. Disse er for eksempel resistens over for antibiotika, over for salte, herunder tungmetaller, og over for overlevelse under forhold med høj luftfugtighed. Acinetobacter baumannii er et af de mest alvorlige problemer med nosokomiale infektioner i verden i dag.
Jeg vil dog være særlig opmærksom på epidemien, eller rettere sagt en pandemi, som ofte undslipper vores opmærksomhed. Det er spredningen af multiresistente bakteriestammer samt den horisontale spredning af resistensdeterminanter (gener). Resistens opstår gennem mutationer i kromosomalt DNA, men erhverves også takket være den horisontale overførsel af resistensgener, fx på transposoner og konjugationsplasmider, og erhvervelsen af resistens som et resultat af genetisk transformation. Det er især effektivt i miljøer, hvor antibiotika er meget udbredt og misbrugt.
Hvad angår turismens og lange rejsers bidrag til spredningen af resistens, er det mest spektakulære spredningen af stammer af tarmstænger, der producerer carbapenemaser, der er i stand til at hydrolysere alle beta-lactam-antibiotika, herunder carbapenemer, en gruppe lægemidler, der er særlig vigtig i behandlingen af alvorlige sygdomme. infektioner.
I Polen er den mest almindelige carbapenemase af NewDelhi-typen (NDM), samt KPC og OXA-48. De er formentlig bragt til os fra henholdsvis Indien, USA og Nordafrika. Disse stammer har også gener for resistens over for en række andre antibiotika, som væsentligt begrænser de terapeutiske muligheder, og klassificerer dem som alarmpatogener. Dette er helt sikkert det mest alvorlige problem inden for infektionsmedicin i Polen, og antallet af tilfælde af infektioner og bærere bekræftet af det nationale referencecenter for antimikrobiel modtagelighed har allerede oversteget 10.
- Læs mere: I Polen er der en lavine af mennesker, der er smittet med den dødelige New Delhi-bakterie. De fleste antibiotika virker ikke for hende
Ifølge den medicinske litteratur bliver mere end halvdelen af patienterne ikke reddet ved blodinfektioner forårsaget af tarmbaciller, som producerer carbapenemaser. Selvom nye antibiotika, der er aktive mod carbapenemase-producerende stammer, er blevet introduceret, har vi stadig ikke noget antibiotikum, der er effektivt til behandling af NDM.
Det er der publiceret flere undersøgelser, der viser vores fordøjelseskanal koloniseres let med lokale mikroorganismer under interkontinentale rejser. Hvis resistente bakterier er almindelige der, importerer vi dem til, hvor vi bor, og de bliver hos os i flere uger. Når vi tager antibiotika, der er resistente over for dem, er der desuden en øget risiko for spredning.
Mange af de resistensgener, der er identificeret i de bakterier, der er ansvarlige for menneskelige infektioner, stammer fra miljømæssige og zoonotiske mikroorganismer. Der er således for nylig beskrevet en pandemi af et plasmid, der bærer colistinresistensgenet (mcr-1), som har spredt sig i Enterobacterales-stammer på fem kontinenter inden for et år. Det blev oprindeligt isoleret fra svin i Kina, derefter i fjerkræ og fødevarer.
For nylig har der været meget snak om halicin, et antibiotikum opfundet af kunstig intelligens. Erstatter computere effektivt mennesker i udviklingen af nye lægemidler?
At søge efter lægemidler med de forventede egenskaber ved hjælp af kunstig intelligens virker ikke kun interessant, men også meget ønskeligt. Måske ville dette give dig en chance for at få de ideelle stoffer? Antibiotika, som ingen mikroorganisme kan modstå? Ved hjælp af de skabte computermodeller er det muligt at teste millioner af kemiske forbindelser på kort tid og udvælge de mest lovende med hensyn til antibakteriel aktivitet.
Bare sådan en "opdaget" det nye antibiotikum er halicin, som skylder sit navn til HAL 9000-computeren fra filmen "2001: A Space Odyssey". Undersøgelser af dets in vitro-aktivitet mod den multiresistente Acinetobacter baumannii-stamme er optimistiske, men det virker ikke mod Pseudomonas aeruginosa – et andet vigtigt hospitalspatogen. Vi observerer flere og flere forslag til potentielle lægemidler opnået ved ovenstående metode, som gør det muligt at forkorte den første fase af deres udvikling. Desværre er der stadig dyre- og menneskeundersøgelser, der skal udføres for at bestemme sikkerheden og effektiviteten af de nye lægemidler under reelle infektionsforhold.
- Læs også: Det er nemt at få sygdommen... på et hospital. Hvad kan du blive smittet?
Vil vi derfor overlade opgaven med at skabe nye antibiotika til korrekt programmerede computere i fremtiden?
Dette sker allerede delvist. Vi har enorme biblioteker af forskellige forbindelser med kendte egenskaber og virkningsmekanismer. Vi ved hvilken koncentration, afhængig af dosis, de når i vævene. Vi kender deres kemiske, fysiske og biologiske egenskaber, herunder toksicitet. I tilfælde af antimikrobielle lægemidler skal vi stræbe efter grundigt at forstå de biologiske egenskaber ved den mikroorganisme, som vi ønsker at udvikle et effektivt lægemiddel til. Vi skal kende mekanismen til at forårsage læsioner og virulensfaktorer.
For eksempel, hvis et toksin er ansvarlig for dine symptomer, bør lægemidlet undertrykke dets produktion. I tilfælde af multi-antibiotika-resistente bakterier er det nødvendigt at lære om resistensmekanismerne, og hvis de er et resultat af produktionen af et enzym, der hydrolyserer antibiotikummet, leder vi efter dets hæmmere. Når en receptorændring skaber modstandsmekanismen, er vi nødt til at finde en, der vil have en affinitet for den.
Måske skal vi også udvikle teknologier til design af "skræddersyede" antibiotika, skræddersyet til specifikke menneskers behov eller til specifikke bakteriestammer?
Det ville være fantastisk, men ... i øjeblikket, i den første fase af behandling af en infektion, kender vi normalt ikke den ætiologiske faktor (der forårsager sygdommen), så vi starter behandlingen med et lægemiddel med et bredt virkningsspektrum. En bakterieart er normalt ansvarlig for mange sygdomme, der forekommer i forskellige væv i forskellige systemer. Lad os som eksempel tage den gyldne stafylokokk, som forårsager blandt andet hudinfektioner, lungebetændelse, sepsis. Men pyogene streptokokker og Escherichia coli er også ansvarlige for de samme infektioner.
Først efter at have modtaget kulturresultatet fra det mikrobiologiske laboratorium, som vil fortælle ikke kun hvilken mikroorganisme der forårsagede infektionen, men også hvordan dens lægemiddelmodtagelighed ser ud, giver dig mulighed for at vælge et antibiotikum, der er "skræddersyet" til dine behov. Bemærk også det en infektion forårsaget af det samme patogen andre steder i vores krop kan kræve en anden medicinfordi effektiviteten af terapien afhænger af dens koncentration på infektionsstedet og selvfølgelig følsomheden af den ætiologiske faktor. Vi har akut brug for nye antibiotika, både bredspektrede, når den ætiologiske faktor er ukendt (empirisk terapi) og snæver, når vi allerede har et mikrobiologisk testresultat (målrettet terapi).
Hvad med forskning i personlig probiotika, der vil beskytte vores mikrobiom tilstrækkeligt?
Indtil videre har vi ikke været i stand til at konstruere probiotika med de ønskede egenskaber, vi ved stadig for lidt om vores mikrobiom og dets image i sundhed og sygdom. Det er ekstremt forskelligartet, kompliceret, og metoderne til klassisk avl tillader os ikke fuldt ud at forstå det. Jeg håber, at de mere og hyppigere udførte metagenomiske undersøgelser af mave-tarmkanalen vil give vigtig information, der vil give mulighed for målrettede afhjælpende indgreb i mikrobiomet.
Måske skal du også tænke over andre behandlingsmuligheder for bakterielle infektioner, der fjerner antibiotika?
Vi skal huske, at den moderne definition af et antibiotikum adskiller sig fra den oprindelige, altså kun produktet af mikrobiel metabolisme. For at gøre det lettere, Vi anser i øjeblikket antibiotika for at være alle antibakterielle lægemidler, inklusive syntetiske, såsom linezolid eller fluoroquinoloner. Vi leder efter de antibakterielle egenskaber af lægemidler, der anvendes til andre sygdomme. Spørgsmålet opstår imidlertid: skal du opgive deres levering i de oprindelige angivelser? Hvis ikke, vil vi sandsynligvis hurtigt skabe modstand mod dem.
Der har været mange diskussioner og forskningsforsøg om en anden tilgang til infektionsbekæmpelse end tidligere. Den mest effektive måde er selvfølgelig at udvikle vacciner. Men med en så stor variation af mikrober er dette ikke muligt på grund af begrænsningerne i vores viden om patogene mekanismer, samt af tekniske og omkostningseffektive årsager. Vi bestræber os på at reducere deres patogenicitet, fx ved at begrænse produktionen af toksiner og enzymer, der er vigtige i patogenesen af infektion eller ved at fratage dem muligheden for vævskolonisering, som normalt er det første infektionsstadium. Vi ønsker, at de skal leve fredeligt sammen med os.
____________________
Prof. dr hab. med. Waleria Hryniewicz er specialist inden for medicinsk mikrobiologi. Hun ledede afdelingen for epidemiologi og klinisk mikrobiologi på National Medicines Institute. Hun er formand for National Antibiotic Protection Program, og indtil 2018 var hun national konsulent inden for medicinsk mikrobiologi.
Redaktionen anbefaler:
- Menneskeheden har gjort sig fortjent til coronavirus-pandemien alene - et interview med prof. Waleria Hryniewicz
- Kræft i enhver familie. Interview med prof. Szczylik
- Mand hos lægen. Interview med Dr. Ewa Kempisty-Jeznach, MD