Et onkogen er et cellulært gen, hvis ekspression sandsynligvis vil fremme udviklingen af ​​kræft. Hvad er de forskellige typer onkogener? Ved hvilke mekanismer aktiveres de? Forklaringer.

Et onkogen (fra det græske onkos, tumor og genos, fødsel) også kaldet proto-onkogen (c-onc) er et gen, hvis ekspression sandsynligvis vil give en normal eukaryot celle en kræftfænotype. Onkogener styrer faktisk syntesen af ​​proteiner, der stimulerer celledeling (kaldet oncoproteiner) eller hæmmer programmeret celledød (eller apoptose). Oncogener er ansvarlige for ukontrolleret celleproliferation, der disponerer for udvikling af kræftceller.

Onkogener er opdelt i 6 klasser, der svarer til henholdsvis de onkoproteiner, de koder:

• vækstfaktorer. Eksempel: de proto-onkogen-kodende proteiner fra FGF-familien (Fibroblast Growth Factor);
• transmembrane vækstfaktorreceptorer. Eksempel: proto-onkogen erb B, som koder for EGF (Epidermal Growth Factor) -receptoren;
• G-proteiner eller membranproteiner, der binder GTP. Eksempel: proto-onkogener af ras-familien;
• membran -tyrosinproteinkinaser;
• membranproteinkinaser;
• proteiner med nuklear aktivitet.Eksempel: proto-onkogener erb A, phos, juni et c-myc.

Cellefornyelse sikres af cellecyklus. Sidstnævnte er defineret af et sæt hændelser, der genererer to datterceller fra en modercelle. Vi taler om celledeling eller "mitose".

Cellecyklussen skal reguleres. Faktisk, hvis celledeling ikke er tilstrækkelig, fungerer organismen ikke optimalt; Omvendt, hvis celledeling er rigelig, formerer celler sig ukontrollabelt, hvilket fremmer udseendet af kræftceller.

Reguleringen af ​​cellecyklussen garanteres af gener klassificeret i to kategorier:

• anti-onkogener, som hæmmer celleproliferation ved at bremse cellecyklussen;
• proto-onkogener (c-onc) eller onkogener, der fremmer celleproliferation ved at aktivere cellecyklussen.

Hvis vi sammenligner cellecyklussen med en bil, ville anti-onkogenerne være bremserne, og proto-onkogenerne ville være acceleratorerne for sidstnævnte.

Udseendet af en tumor kan skyldes en mutation, der inaktiverer anti-onkogener eller tværtimod fra en mutation, der aktiverer proto-onkogener (eller onkogener).

Et tab af funktion af anti-onkogener forhindrer dem i at udføre deres celleproliferationshæmmende aktivitet. Hæmningen af ​​anti-onkogener er døren åben for ukontrolleret celledeling, som kan føre til fremkomsten af ​​maligne celler.

Imidlertid er anti-onkogener cellulære gener, det vil sige, at de er til stede i to eksemplarer på det kromosompar, der bærer dem i cellens kerne. Når den ene kopi af anti-onkogenet ikke er funktionel, gør den anden det således muligt at fungere som en bremse, så motivet beskyttes mod celleproliferation og mod risiko for tumorer. Dette er f.eks. Tilfældet med BRCA1 -genet, hvis inhiberende mutation udsætter brystkræft. Men hvis den anden kopi af dette gen er funktionel, forbliver patienten beskyttet, selvom han er disponeret på grund af den defekte første kopi. Som en del af en sådan disposition overvejes undertiden forebyggende dobbelt mastektomi.

Omvendt fremhæver den aktiverende mutation, der påvirker proto-oncogener, deres stimulerende virkning på celleproliferation. Denne anarkiske celleproliferation disponerer for udvikling af kræft.

Ligesom anti-onkogener er pro-onkogener cellulære gener, der findes i to eksemplarer på de kromosomer, der bærer dem. I modsætning til anti-oncongens er tilstedeværelsen af ​​et enkelt muteret pro-onkogen imidlertid tilstrækkeligt til at frembringe de frygtede virkninger (i dette tilfælde celleproliferation). Patienten, der bærer denne mutation, er derfor i risiko for kræft.

Mutationer i onkogener kan være spontane, arvelige eller endda forårsaget af mutagener (kemikalier, UV -stråler osv.).

Flere mekanismer er oprindelsen til aktivering af mutationer af onkogener eller pro-onkogener (c-onc):

• viral integration: indsættelse af DNA -virus på niveau med et regulatorisk gen. Dette er f.eks. Tilfældet med det humane papillomavirus (HPV), som er seksuelt overført;
• punktmutation i en sekvens af et gen, der koder for et protein;
• deletion: tab af et større eller mindre fragment af DNA, der udgør en årsag til genetisk mutation;
• strukturel omlejring: kromosomal ændring (translokation, inversion), der fører til dannelsen af ​​et hybridgen, der koder for et ikke-funktionelt protein;
• forstærkning: unormal multiplikation af antallet af kopier af genet i cellen. Denne amplifikation fører generelt til en stigning i ekspressionsniveauet for et gen;
• deregulering af ekspressionen af ​​et RNA: generne kobles fra deres normale molekylære miljø og placeres under uhensigtsmæssig kontrol af andre sekvenser, der forårsager en ændring af deres ekspression.

Gener, der koder for vækstfaktorer eller deres receptorer:

• PDGF: koder for trombocytvækstfaktoren forbundet med gliom (en kræft i hjernen);
  Erb-B: koder for den epidermale vækstfaktorreceptor. Forbundet med glioblastom (en kræft i hjernen) og brystkræft;
• Erb-B2 også kaldet HER-2 eller neu: koder for en vækstfaktorreceptor. Tilknyttet bryst-, spytkirtel- og æggestokkræft;
• RET: koder for en vækstfaktorreceptor. Forbundet med kræft i skjoldbruskkirtlen.

Gener, der koder for cytoplasmatiske relæer i stimuleringsvejene:

• Ki-ras: forbundet med lunge-, ovarie-, tyktarms- og bugspytkirtelkræft;
• N-ras: forbundet med leukæmi.

Gener, der koder for transkriptionsfaktorer, der aktiverer vækstfremmende gener:

• C-myc: forbundet med leukæmi og bryst-, mave- og lungekræft;
• N-myc: forbundet med neuroblastom (en kræft i nerveceller) og glioblastom;
• L-myc: forbundet med lungekræft.

Gener, der koder for andre molekyler:

• Hcl-2: koder for et protein, der normalt blokerer cellemord. Associeret med lymfomer af B -lymfocytter;
• Bel-1: også kaldet PRAD1. Koder for Cyclin DXNUMX, en cellecyklusuraktivator. Associeret med bryst-, hoved- og halskræft;
• MDM2: koder for en antagonist af proteinet produceret af tumorsuppressorgenet.
• P53: forbundet med sarkomer (bindevævskræft) og andre kræftformer.

Onkogene vira er vira, der har evnen til at gøre den celle, de inficerer kræft. 15% af kræftformerne har en viral ætiologi, og disse virale kræftformer er årsag til cirka 1.5 millioner nye tilfælde om året og 900 dødsfald om året på verdensplan.

Tilknyttede virale kræftformer er et folkesundhedsproblem:

• papillomavirus er forbundet med næsten 90% af livmoderhalskræft;
• 75% af alle hepatocarcinomer er knyttet til hepatitis B- og C -virus.

Der er fem kategorier af onkogene virus, uanset om de er RNA -vira eller DNA -virus.

RNA -vira

• Retroviridae (HTVL-1) sætter dig i fare for T-leukæmi;
• Flaviviridae (hepatitis C -virus) er i fare for hepatocellulært karcinom.

DNA -vira

• Papovaviridae (papillomavirus 16 og 18) udsættes for kræft i livmoderhalsen;
• Herpesviridae (Esptein Barr -virus) udsættes for B -lymfom og carcinom;
• Herpesviridae (human herpesvirus 8) udsættes for Kaposis sygdom og lymfomer;
• Hepadnaviridae (hepatitis B -virus) er modtagelig for hepatocellulært carcinom.